微生物的感染与致病机制
文 / 楚雍烈
微生物的感染是指在一定条件下，微生物与机体相互作用并导致机体产生不同程度的病理过程。能使宿主致病的微生物称病原微生物（pathogenic microorganism）或病原体（pathogen），不造成宿主感染的为非病原微生物（nonpathogenic microorganism）。病原微生物（包括致病性细菌、真菌及病毒等）在宿主体内与宿主防御机制相互作用并引起一定的病理过程称为感染（infection）。引起感染的微生物可来自宿主体外，也可来自宿主体内。前者称外源性感染（exogenous infection），后者称内源性感染（endogenous infection）。来自其他宿主的微生物感染称之为传染。病原微生物能通过一定的方式、不同途径从一个宿主感染其他宿主，引起不同程度的病理过程。不同的病原微生物感染的宿主种类不同，有的病原体只感染人类，有的只感染动物或植物，有的则对人类和动物均可感染。感染是病原微生物同宿主相互作用的一种生命现象，是其同宿主免疫防御机制相互斗争的生命过程。感染和抗感染免疫是同时发生的，感染的发生、发展与结局可以有多种表现，这主要取决于宿主的免疫防御能力和病原微生物的致病性，同时与环境等因素也有关系。随着现代微生物学、免疫学、分子生物学等相关学科的飞速发展，对病原微生物的感染和致病机制有了更为深刻的了解。认识不同病原微生物的感染与致病机制，有助于控制其感染和防治人类感染性疾病。
第一节 细菌的感染与致病机制
细菌种类繁多，繁殖快，结构简单，在自然界分布十分广泛。土壤、水及几乎一切物体表面都存在种类不同、数量不等的细菌，空气中的飞尘、水雾等也有大量细菌存在。同时，在自然界动物和人类的体表及与外界相通的腔道内也存在大量细菌及其它微生物，这些微生物在长期进化过程中与机体形成共生关系。在一定条件下，细菌可以侵入机体。细菌侵入机体后，经过生长繁殖、释放毒性物质并引起病理变化的过程称之细菌感染。能感染宿主并引起疾病的细菌称为致病菌或病原菌（pathogenic bacterium），不能感染宿主、也不引起疾病的细菌称为非致病菌或非病原菌（nonpathogenic bacterium）。致病菌的致病性与其毒力（virulence）、侵入机体的途径及入侵病原菌数量等因素有密切关系。不同病原菌可通过各种途径感染机体，并与机体的免疫系统相互作用、相互斗争而导致不同类型的感染发生和产生不同的结局。
一、正常菌群与条件致病菌
正常菌群 胎儿是无菌的，出生后1～2小时后因与环境接触，微生物快速移居于体内。在成人绝大多数定植于人体的微生物属正常微生物群（normal microbiota），其中以细菌数量最多。这些细菌有的在体内短暂停留，有的则终生存在。在长期进化过程中，一些细菌与人形成共生关系。在人体免疫功能正常时，这些细菌对人不仅无害，而且有益。通常把这些在人体各部位正常寄居而对人无害的细菌称为正常菌群（normal flora）。人体正常菌群主要分布于体表和与外界相通的腔道中，人体各部位常见的正常菌群偶尔少量侵入血液、组织和器官。机体的天然防御作用能迅速消灭这些细菌，故机体多数组织器官在正常情况下是无菌的。人体各部分存在的正常菌群各有特点，以肠道内生长最多，其中厌氧菌占总数的95%以上。耐酸的乳杆菌可分布在胃的没有腺体分泌的区域。
正常菌群寄居在人体体表和与外界相通的腔道粘膜表面，这些细菌之间、细菌与人体间及与环境之间形成了一种生态关系，这种微生态环境处于一个平衡状态。医学微生态学（microecology）就是研究微生物与微生物、微生物与人体以及微生物和人体与外界环境相互依存和相互制约的学科。它也是专门研究微生态平衡（eubiosis）、生态失调（dysbiosis）和生态调整（ecological adjustment）的新兴学科。
正常菌群对构成人体内局部微生态平衡起着重要作用，其生理作用有：
1．生物拮抗作用 正常菌群与粘膜上皮细胞紧密结合，在定植（colonization）处形成一层生物膜或膜菌群（membrane flora），对机体起占位性生物屏障作用。其机制是寄居的正常菌群，通过空间和营养竞争，以及产生有害代谢产物抵制病原菌定植或将其杀死。抗生素使用不当将会破坏这一保护作用，引起病原菌的侵入。实验发现，口服链霉素破坏小鼠肠道正常菌群后，以鼠伤寒沙门菌感染小鼠，10个细菌就可引起小鼠死亡，而对于正常小鼠需105个细菌才可致小鼠死亡。
2．营养作用 正常菌群在生命活动中，能影响和参与人体物质代谢、营养转化与合成。如肠道正常菌群能促进营养物质吸收，能合成维生素B和K被宿主吸收。所以，长期使用抗生素时，可抑制某些肠道杆菌生长，出现维生素缺乏，应与补充。此外，正常菌群还参与人体的胆汁代谢、胆固醇代谢及激素转化等过程。
3．免疫作用 正常菌群的免疫作用表现在两个方面：①作为与宿主终生相伴的抗原库，刺激宿主产生免疫应答，产生的免疫物质对具有交叉抗原组份的致病菌有一定程度的抑制和杀灭作用。②促进宿主免疫器官发育，实验发现，无菌动物免疫器官发育不良，使之建立正常菌群两周后，免疫系统发育与普通动物一样。机体抗感染免疫力与其受内环境定居细菌抗原的刺激有密切关系，特别是肠道中乳杆菌和双歧杆菌能诱导分泌型IgA的产生，激活免疫细胞产生细胞因子，对胃肠道抗感染免疫的功能具有重要作用。
4．抑癌作用 动物实验发现在致癌剂作用下，无菌大鼠比普通大鼠的癌症诱发率高2倍。正常菌群的抑癌作用可能是其能将致癌物质转化为非致癌物质，此外与其激活巨噬细胞活性及提高免疫功能有关。
5．抗衰老作用 肠道双歧杆菌有抗衰老作用。健康乳儿肠道中的细菌约80%是双歧杆菌，成年后这类菌逐渐减少，老年后产生有害物质的芽胞杆菌类增多。机体吸收有害物质后，加速机体衰老。正常菌群可产生超氧化物歧化酶（superoxide dismulase， SOD）， SOD能保护细胞免受活性氧的损伤，有抗衰老作用。
条件致病菌 正常菌群与宿主之间，正常菌群之间，通过营养竞争，代谢产物的相互制约等因素，维持着良好的生存平衡。在一定条件下这种平衡关系被打破，原来不致病的正常菌群中的细菌可成为致病菌，称这类细菌为条件致病菌（conditional bacterium），也称机会性致病菌（opportunistic bacterium）。由机会性致病菌引起的感染称之为机会性感染（opportunistic infection），主要因宿主的抗感染能力降低所致。条件致病菌产生的主要条件有以下几种：
1．定居部位改变 某些细菌离开正常寄居部位，进入其它部位，脱离原来的制约因素而生长繁殖，进而感染致病。如大肠埃希菌从寄居的肠道进入泌尿道引起尿道炎、膀胱炎，或通过手术进入腹腔引起腹膜炎等。
2．机体免疫功能低下 临床应用大剂量皮质激素和抗肿瘤药物、实行放射治疗或发生某些感染等，可导致机体免疫功能低下，使正常菌群在寄居部位引起感染灶，进而穿透粘膜屏障进入组织或血液扩散。
3．菌群失调（dysbacteriosis）是指机体某部位正常菌群中各菌种间的比例发生较大幅度变化而超出正常范围的状态，由此产生的病症，称为菌群失调症或菌群交替症（microbial selection and substitution）。菌群失调时，多引起二重感染或重叠感染（superinfection），即在原发感染的治疗中，发生了另一种新致病菌的感染。菌群失调的发生多见于使用抗生素和慢性消耗性疾病等。临床上长期大量应用广谱抗生素后，大多数敏感菌和正常菌群被抑制或杀灭，但耐药菌则获得生存优势而大量繁殖致病，如耐药金黄色葡萄球菌引起腹泻、败血症，对抗生素不敏感的白假丝酵母菌引起鹅口疮、阴道炎、肠道和肛门感染。
二、细菌的致病机制
病原菌能感染或引起宿主疾病的能力即致病性（pathogenicity）。病原菌的致病性是相对宿主而言，如有的只对人类有致病性，有的只对动物有，有的则对人和动物都有。不同病原菌对同一宿主可引起不同的感染类型和不同的病理过程，而同种不同型或不同株病原菌的致病性也有差异。病原菌致病性的强弱程度称为毒力，它表示致病性强度，是致病性量的概念。病原菌的致病性与其毒力强弱、侵入机体细菌数量的多少，及入侵部位是否合适有着密切关系。此外，环境等因素也对病原菌的致病机制有一定影响。
细菌的毒力物质 细菌的毒力主要表现为两方面：一是病原菌有突破宿主皮肤、粘膜生理屏障等免疫防御机制，进入机体定居，繁殖和扩散的能力，称为侵袭力（invasiveness）；二是毒素，即病原菌含有损害宿主组织、器官并引起生理功能紊乱的大分子成份。病原菌毒力的物质基础是侵袭力和毒素，统称为毒力因子（toxic factor），亦称病原菌的毒力物质。
1．侵袭力 侵袭力包括荚膜、粘附素和侵袭性物质等，主要涉及菌体的表面结构和释放的胞外蛋白和酶类。
（1）荚膜和微荚膜：荚膜具有抗吞噬和阻挠杀菌物质的作用，使病原菌得以在宿主体内大量繁殖。例如有荚膜的肺炎链球菌、炭疽杆菌不易被吞噬细胞吞噬杀灭。有些细菌表面有类似荚膜的物质，如A群链球菌的M蛋白、伤寒杆菌的Vi抗原及大肠埃希菌的K抗原，这些物质位于细胞壁外层称微荚膜，除具有抗吞噬作用，还有抵抗抗菌抗体和补体的作用。这类细菌表面结构的功能主要是抵抗和突破宿主防御机能，使细菌迅速繁殖。
（2）粘附素：细菌表面存在的一些特殊结构和相关蛋白质，具有使细菌粘附到宿主靶细胞的作用，称为粘附素（adhesin）。粘附是病原菌接触和感染细胞的第一步，与致病性密切相关。粘附素有两类，即菌毛（pili，fimbriae）和非菌毛粘附物质（afimbrial adhesin）。①菌毛：菌毛主要存在于革兰阴性菌，不同的细菌有不同的菌毛。细菌菌毛通过与宿主表面相应受体相互作用使细菌吸附于细胞表面而定居，故有些菌毛又称定居因子（colonization factor）。菌毛的粘附作用具有选择性，这与宿主细胞表面的特殊受体有关。②非菌毛粘附物质：见于革兰阳性菌，如A群链球菌的膜磷壁酸（LTA）等，它们也与宿主细胞膜上相应受体结合使细菌附于细胞。粘附作用与病原菌致病性密切相关，它具有抵抗粘液冲刷、细胞纤毛运动和肠蠕动等清除作用，有利于病原菌定居。抗特异性菌毛抗体对病原菌感染有预防作用，如肠产毒型大肠埃希菌的菌毛疫苗已用于兽医界，用以预防动物腹泻。粘附生长结构物质的致病机制有：①借助粘附激活被粘附细胞的信号传导系统，使其不同程度释放不同种类的细胞因子，导致炎性反应性损伤。②某些粘附因子与受体作用，激活细胞凋亡控制系统，引起细胞凋亡（apoptosis）。炎症损伤和细胞凋亡有利于细菌生长、繁殖和扩散。
（3）侵袭性物质：有些病原菌能释放侵袭性胞外酶类，这些酶一般不具有毒性，但可协助病原菌抗吞噬和向全身扩散。如致病性葡萄球菌产生的血浆凝固酶的抗吞噬作用，A群链球菌的透明质酸酶、链激酶利于细菌在组织中扩散。有些细菌还能产生协助细菌定植、繁殖和扩散的蛋白质。如肠侵袭型大肠埃希菌质粒基因编码的侵袭素（invasin），促使该菌入侵上皮细胞。福氏志贺菌某些基因编码一些侵袭蛋白，促使该菌向邻近组织扩散。
2．毒素（toxin） 细菌毒素是细菌在粘附、定居及生长繁殖过程中合成并释放的多种对宿主细胞结构和功能有损害作用的毒性物质。依据毒素产生的来源、性质和作用的不同，可分为外毒素（exotoxin）和内毒素（endotoxin）两种。
（1）外毒素：主要由革兰阳性菌和部分革兰阴性菌产生并释放到菌体外的毒性蛋白质。如革兰阳性菌中的破伤风杆菌、肉毒杆菌、白喉棒状杆菌，产气荚膜杆菌、金黄色葡萄球菌等；革兰阴性菌中的痢疾志贺菌、耶尔森菌、霍乱弧菌、肠产毒型大肠埃希菌，铜绿假单胞菌等。也可存在菌体内，待菌溶溃后释放出来，如痢疾志贺菌外毒素即属此类。
外毒素具有以下共同特征：①本质是蛋白质：其分子结构多由A和B两个亚单位组成，A亚单位是外毒素活性部分，决定毒性效应。B亚单位是结合亚单位，无毒性但免疫原性强，与宿主靶细胞表面特殊受体结合，介导A亚单位进入细胞。外毒素的致病作用依赖毒素分子结构完整，各亚单位单独对宿主无致病作用。提纯的结合亚单位可作为疫苗，预防外毒素所致疾病。②毒性作用强：1mg肉毒毒素纯品能杀死2亿只小鼠，毒性比氰化钾强1万倍。③选择性强：外毒素因对靶细胞特定受体有亲合作用，因此仅对特定组织、器官造成选择损害，引起特殊病症。如肉毒毒素可阻断胆碱能神经末稍释放乙酰胆碱，使眼和咽肌麻痹，引起眼睑下垂、复视、吞咽困难等。④理化稳定性差：多不耐热，60℃～80℃，30分钟可被破坏，对化学因素不稳定。但葡萄球菌肠毒素是例外，能耐100℃30分钟。⑤抗原性强：外毒素在0.3%～0.4%甲醛作用下，经一定时间改变A亚单位活性后使之脱去毒性，但保留了具有保护性抗原的B亚单位，制成无毒的外毒素生物制品，用于人工主动免疫预防相关疾病。这种用人工方法脱去外毒素毒性而保留抗原性的生物制品称类毒素（toxoid）。类毒素注入机体可刺激其产生具有中和外毒素作用的抗外毒素抗体（简称抗毒素）。类毒素主要用于人工主动免疫，抗毒素用于治疗和紧急预防，两者均可用于防治一些传染病。⑥种类多：外毒素按对宿主细胞的亲和性及作用方式可分成神经毒素（neurotoxin）、细胞毒素（cytotoxin）和肠毒素（enterotoxin）三大类。
外毒素的致病机制有多种不同方式：①与特异性受体结合，通过信号传导系统，改变细胞内离子平衡，如耶尔森菌可使细胞内钠离子和水分大量丢失。②与受体结合，进入细胞质，抑制宿主细胞蛋白合成导致细胞死亡。如白喉毒素、炭疽毒素等。③与受体结合后直接改变细胞膜结构，形成通道，导致细胞裂解。如金黄色葡萄球菌α-毒素。④外毒素本身具有酶活性，如葡萄球菌β毒素为磷脂酶C，可分解胞膜上磷脂使细胞膜结构损害。⑤与受体结合直接由细菌的毒素破坏细胞，如链球菌溶血素、腊样芽胞杆菌溶细胞素等。⑥一些外毒素分子属超抗原（superantigen），抗原在体内可不经处理，只需极低浓度的超抗原就会活化大量T细胞，并释放IFN-γ、IL-2 等细胞因子，激起机体免疫应答。金黄色葡萄球菌和链球菌的超抗原毒素就与一些原发性皮肤病和自身免疫性疾病密切相关，如葡萄球菌毒素性休克综合征、链球菌所致风湿热、风湿性和类风湿性关节炎、肾小球肾炎、多发性硬化症及牛皮癣等。在超抗原引起的疾病中，有的与超抗原引起的自身免疫有关。
（2）内毒素：内毒素是革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）组分，只有当菌体裂解（细菌死亡或人工破坏）后才释放出来。螺旋体、衣原体、支原体、立克次体亦有类似的LPS，具有内毒素活性。内毒素是革兰阴性病原菌的主要毒力物质，其分子量大于10万，分子结构由三部分组成：O型特异性多糖、核心多糖和脂质A（图1-6），脂质A是内毒素的主要毒性成份。
不同革兰阴性菌脂质A结构虽有差异，但基本相似，所以引起的毒性作用大致类同。内毒素耐热，160℃ 2～4小时才被破坏，或用强酸、强碱、强氧化剂煮沸30分钟才被灭活。不能用甲醛液脱毒成为类毒素。内毒素的免疫原性较弱，注射机体可产生相应抗体，但中和作用较差。
内毒素的生物学作用：①发热反应：微量（1ng/kg）内毒素就能引起健康人体温上升。其致热反应（pyrogenicity）机制是LPS激活巨噬细胞释放IL-1、TNF-α及IL-6这些具有内源性致热原（endogenous pyrogen）的细胞因子。它们还能再作用于宿主下丘脑体温调节中枢，促使体温升高。②白细胞反应：当LPS注入血循环后，血液白细胞数骤减。1～2小时后，LPS诱生的中性粒细胞释放因子刺激骨髓释放中性粒细胞进入血流，使其数量显著增加，并有核左移现象。只有伤寒沙门菌内毒素例外，血流中白细胞总数始终减少，机制不明。③内毒素血症与内毒性休克：在病灶内或血液中病原菌释放大量内毒素入血时，或者输入大量内毒素污染液体时，机体出现内毒素血症，严重时可引起内毒素休克。主要是LPS诱生大量TNF-α，IL-1和组胺、前列腺素及激肽等血管活性介质，使全身小血管舒缩功能紊乱。出现血流循环障碍，表现为血压降低，有效循环量减少，组织器官毛细血管灌注不足，缺氧、酸中毒等，严重者可出现微循环衰竭和低血压为特征的内毒素休克。④Shwartzman现象与弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation， DIC）：Shwartzman现象是观察内毒素致病作用时动物出现的反应情况，实验是在家兔皮内注射革兰阴性菌液，8～24小时后静脉再注射同一种或另一种革兰阴性菌的菌液，约10小时后发现在第一次注射的局部皮肤呈现出血和坏死的局部反应，是局部Shwartzman现象。若两次均静脉注射休克剂量菌液，则动物两则肾上腺皮质坏死，全身广泛出血，最终死亡，称全身性Shwartzman现象。在人类严重革兰阴性菌感染中常出现的DIC，其病理变化与动物全身性Shwartzman现象相同。
内毒素的致病机制较复杂，主要与细胞因子及补体的协同作用密切相关。内毒素LPS能刺激单核-巨噬细胞、血管内皮细胞产生IL-1、IL-6、TNF-α及趋化因子等。小量LPS诱生的这些细胞因子，对宿主能产生有益的炎性反应。但当病原菌进入血循环发生败血症时，大量释放的内毒素可刺激免疫细胞产生过量细胞因子，如TNF-α、IL-1等能活化凝血系统，可诱发DIC，导致内毒素休克甚至死亡。研究表明，体内TNF-α水平的高低与患者的病死率的高低呈正相关。 体外实验证实，TNF-α可直接产生致细胞病变作用。TNF-α和IL-1可协同作用引起血管扩张和白细胞介导的组织坏死，从而导致器官衰竭。TNF-α和IL-1又可激活其他炎性细胞因子的产生，例如IL-6、IL-8、血小板激活因子和前列腺素等，并有激活补体替代途径的作用。
细菌毒素对机体并非只有致病作用，对人也有有益作用。业已证实，应用小剂量LPS可增强机体非特异性抵抗力，有增强抗感染免疫和抗肿瘤免疫作用。其作用机制可能与激活一系列免疫细胞及体液免疫系统有关，并有增强网状内皮系统功能和增加佐剂活性的作用。细菌外毒素在医药上的应用更受重视：①把外毒素与单克隆抗体连接，制备免疫毒素和重组毒素作为导向药物治疗肿瘤。②外毒素是强力丝裂原，有刺激多种细胞因子产生的作用。利用外毒素这一特性，可作为免疫调节剂用于增强宿主抵抗力。③有些外毒素如肉毒毒素可作为药物应用，肉毒毒素可直接治疗功能性失明的眼肌痉挛及内斜视，临床治疗效果较为理想。
毒力常用半数致死量（median lethal dose， LD50）或半数感染量（median infective dose， ID50）表示。它表示在规定时间内，通过指定感染途径，使一定体重或年龄的某种动物半数死亡或感染所需最小细菌数或毒素量，LD50可作为判断细菌毒力的参考指标。
细菌侵入的数量 病原菌除了必须有一定毒力物质外，还需有足够数量，才能导致感染的发生。侵入宿主菌量的多少，取决于致病菌毒力强弱和宿主免疫力的高低两方面因素。细菌毒力愈强，引起感染所需菌量愈小；反之则菌量需大。例如毒力强大的鼠疫耶尔森菌，在无特异性免疫力的机体中，有数个菌侵入就可发生感染；而毒力弱的某些引起食物中毒的沙门菌，多需摄入数亿个细菌才引起急性胃肠炎。
细菌侵入的部位 具有一定毒力物质和足够数量的致病菌，必须侵入易感机体的适宜部位才能引起感染。如破伤风梭菌的芽胞进入深部创伤，在厌氧环境才能发芽；脑膜炎奈瑟菌经呼吸道吸入；伤寒沙门菌必须经口进入等。也有一些致病菌的适宜入侵部位不止一种，例如，结核分枝杆菌，呼吸道、消化道、皮肤创伤等部位都可以造成感染。不同致病菌有其不同的特定侵入部位，这与致病菌需要特定的生长繁殖微环境有关。
其它影响因素 病原菌致病机制除与毒力强弱、侵入机体细菌量和入侵部位是否合适三大因素有关外，还有其他一些因素影响其致病机制，包括：
1．某些细菌的免疫病理作用 如A群乙型溶血性链球菌在感染的同时或感染康复后诱发免疫病理反应，损伤宿主正常结构和生理功能，引起急性风湿热和急性肾小球肾炎。反复发作风湿热又可导致风湿性心脏病。此外，某些细菌能产生一类高活性蛋白分子，不需抗原提呈就可激发机体以T细胞为主的免疫反应，活化的T细胞分泌大量白介素、TNF和IFN等细胞因子，引起一些急性和慢性疾病，有的引起自身免疫性疾病（如类风湿关节炎，多发性硬化症）。
2．毒力的基因调控 所有细菌的毒力因子（包括侵袭性毒力物质和毒素）均受遗传控制。病原菌的毒力基因可存在于染色体、质粒、转座子或前噬菌体中，这些基因也可在不同株、不同菌种间自行发生转移。病原菌的毒力基因具有特定结构，除结构基因外，还有邻近的调控基因序列，在调控基因及结构基因两端还有重复序列。重复序列不编码蛋白质但具有插入活性。这种决定细菌毒力、可移动的特定DNA序列称为致病岛（pathogenicity island），也称毒力岛。致病岛主要见于决定侵袭力和外毒素的基因，致病岛能通过某种方式完整地转移到无毒的菌株，使其成为毒力菌株。病原菌也可通过基因突变及基因重排等机制改变毒力物质的组成和抗原性，逃避宿主免疫压力，增强自身毒力。
3．环境因素 病原菌的感染和致病机制除涉及宿主和病原菌两个方面外，环境因素也对感染有一定影响作用。自然因素包括气候、季节、温度和地理条件等可影响感染的发生和发展。如自然疫源性传染病和人畜共患传染病的发生和流行，就充分说明环境因素的重要性。环境因素包括社会因素，如战争、灾荒、生活水平和生活条件等在感染和疾病的流行中也起着很大作用。
三、细菌的感染途径
感染的来源 引起机体感染的致病菌来源有两大类：外源性感染（exogenous infection），内源性感染（endogenous infection）。
1．外源性感染 病原菌来自宿主机体以外的环境，传染源主要是：①病人：患者感染后从潜伏期一直到病后恢复期这段时间内，都有可能通过接触和污染环境，使病原菌以各种方式在人与人之间水平传播。②带菌者（carrier）：携带有病原菌但未出现临床症状的健康人，由于其机体免疫力与病原菌致病性处于平衡状态，不表现临床症状，在一定时间内可持续排菌。带菌者不易被发觉，其危害性高于病人，是重要的传染源。③患病及带菌动物：某些细菌可引起人畜共患病，病原菌可在人和动物中间传播，例如炭疸杆菌，布鲁菌和鼠疫耶尔森菌等。对病人，带菌者和患病动物应早期诊断，尽早采取治疗、隔离和预防等措施，这在控制外源性感染，消灭传染病的流行方面有重要意义。
2．内源性感染 主要指来自体内的细菌引起的感染，又称自身感染。这类感染主要来源于正常菌群，当某些条件改变时，一些条件致病菌引起感染并致病。内源性感染也包括原先感染过但少数病原菌潜伏下来而后又重新感染的现象，如结核分枝杆菌。内源性感染具有条件依赖性，是医院感染的一种常见现象，已成为临床细菌感染中的常见、多发病。
3．医院感染 病人住院期间发生的感染通称医院感染（nosocomial infection）。其感染来源有：①交叉感染，由医院内病人或医务人员直接或间接传播引起的感染。②自身感染，由病人体内细菌引起，属内源性感染。③医源性感染，在诊断、治疗或预防过程中，由于所用器械等消毒不严造成的感染。医院内各种病人聚集，感染机会大，病人抵抗力降低增加了易感性。致病菌可以是通常致病菌，也可是条件致病菌，它们造成的感染流行和二重感染已成为医院感染的重要问题，详见第十章。
感染的途径 病原微生物固有的生物学特性决定了其感染途径和入侵宿主的部位。不同病原菌的生物学特性不同，它们通过不同途径入侵机体，在相对适应的系统和器官寄居、生长、繁殖并引起疾病。虽然一种病原菌可能通过多种途径感染机体，而多种病原菌又可经同一途径侵入机体，但通常每种病原菌都有相对固定的主要感染途径，这与病原菌生物学特性和侵入部位的微环境有关。了解病原菌感染途径，在病原菌鉴别诊断，指导临床用药和进行预防方面有重要意义。
1．病原菌传播方式 ①直接方式，如吸入、食入病原菌。②间接方式，通过接触环境污染物或器具。③媒介方式，动物或昆虫叮咬，如鼠疫、斑疹伤寒的病原体。
2．感染途径 病原菌经不同途经感染机体后出现两种情况：有的一般只在皮肤、粘膜表面引起感染，不进入组织内部；另有一些则先在局部引起轻微感染，再侵入皮肤、粘膜以内其他组织引起感染。任何皮肤、粘膜的创伤和破损，均可使病原菌通过人体皮肤、粘膜这一天然屏障，侵入机体在局部生长繁殖并致病，也可经体液扩散到机体其它部位引起感染。
四、感染类型
感染是病原菌与机体在一定条件下相互作用的复杂过程，包括感染的发生、发展和结局。感染的结局依病原菌和宿主双方力量强弱而定，可产生多种结局，如不发生感染、感染形成但消退、患者康复或感染扩散致病人死亡等。依据病原菌和宿主力量的对比和临床表现，可把感染分为不同类型：不感染、隐性感染（inapparent infection）、潜伏感染（latent infection）、显性感染（apparent infection）和带菌状态（carrie state）五种类型（表6-5）。
不感染 当侵入的病菌数量不足，毒力很弱或者入侵部位不适当，或宿主具有高度免疫力时，病原菌迅速被机体免疫系统消灭，不发生感染。
隐性感染 当侵入的病原菌数量不多，毒力较弱，宿主抗感染免疫力较强时，虽发生感染但对机体损害较轻，不出现或出现不明显的临床症状，称隐性感染或亚临床感染（subclinical infection）。隐性感染后，机体可获得足够特异免疫力，能抵御同种致病菌的再次感染。一般在一次传染病流行中，约90%以上感染人群为隐性感染。
潜伏感染 致病菌与机体相互作用过程中暂时处于平衡状态时，病原菌长期潜伏在病灶内或某些特殊组织中，一般不出现在血液，分泌物或排泄物中。一旦机体免疫力下降，潜伏的病菌大量繁殖而引起疾病，如结核分枝杆菌的潜伏感染。
显性感染 当入侵病原菌数量大、毒力强，而宿主抗感染免疫力较弱时，机体组织细胞受到不同程度损害，生理功能紊乱，出现一系列临床症状和体征，称为显性感染。具有传染性的病原菌引起的显性感染称为传染病（infectious disease）。 由于致病菌的毒力、宿主免疫力的差异以及两者相互作用的复杂关系，显性感染按临床病情和感染部位可分为不同模式。
按病情缓急分为：
1．急性感染（acute infection） 发病急，病程短，只有数日至数月。病愈后病原菌多从宿主体内消失，如霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟菌感染等。
2．慢性感染（chronic infection） 发病慢，病程长，常数月至数年。少数胞内寄生菌如结核分枝杆菌，麻风分枝杆菌及布氏杆菌，通常引起慢性感染。
临床上按感染发生部位与性质不同又分为：
1．局部感染（local infection） 入侵的病原菌只局限在宿主一定部位生长繁殖，引起局部病变的感染类型。如化脓性球菌所致的疖、痈。
2．全身感染（generalized infection; systemic infection） 感染发生后，病原菌或其毒性代谢产物向全身扩散，引起全身性症状。全身感染在临床上常见下列几种情况：
（1）毒血症（toxemia）：产生外毒素的病原菌只在局部生长繁殖，病菌不进入血流，但其产生的外毒素进入血循环，达到易感靶器官、引起组织损害，产生特殊的毒性症状。例如白喉、破伤风等。
（2）菌血症（bacteremia）：病原菌侵入血流，但未在其中繁殖，只是短暂的一过性经血液循环到达体内适宜部位再繁殖致病。如伤寒早期的菌血症，临床症状轻微。
（3）败血症（septicemia）：病原菌侵入血流后，在其中大量繁殖并产生毒性产物，引起严重全身中毒症状，例如高热、皮肤和粘膜瘀斑、肝脾肿大等。革兰阳性菌和革兰阴性菌均可引起败血症，如鼠疫耶氏菌、炭疽芽胞杆菌等。
（4）脓毒血症（pyemia）：化脓性细菌侵入血流后，在其中大量繁殖，通过血流扩散到机体其他组织或器官，产生新的化脓性病灶。如金黄色葡萄球菌的脓毒血症，常导致多发性肝脓肿、皮下脓肿、肺脓肿和肾脓肿。
（5）内毒素血症（endotoxemia）：由于革兰阴性菌感染使宿主血液中出现内毒素引起的症状。可由病灶内大量革兰阴性菌死亡，释放内毒素入血所致，也可由侵入血中革兰阴性菌大量繁殖、死亡崩解后释放。症状因血中内毒素量的不同而异。轻则只有发热，重则可有DIC、休克甚至死亡。例如小儿急性中毒性细菌性痢疾。
上述全身性感染，除菌血症外临床表现都很严重，危害性极大。
带菌状态 机体在显性感染和隐性感染后，由于病原菌未被消灭而在体内继续存在一定时期，与机体免疫力处于相对平衡状态，称带菌状态，处于带菌状态的宿主称带菌者。例如伤寒、白喉等病后常出现带菌者，因带菌者常间歇排出病原菌，是重要的传染源。
第二节 病毒的感染与致病机制
人类病毒是指能感染人体或对人有致病作用的病毒。病毒侵入机体，并在体内细胞中增殖的过程称为病毒感染（viral infection），病毒感染的实质是病毒与机体、病毒与易感细胞相互作用的过程。病毒感染常因病毒种类、机体状态不同而产生轻重不一的损伤或产生病毒性疾病（viral disease），病毒性疾病与病毒感染是两个相关但又不同的概念。病毒引起人机体感染和疾病的能力称为病毒的致病作用，病毒致病是由侵入宿主、感染细胞开始的，其致病作用表现在人整体和细胞两个层次上。
一、病毒的传播途径
病毒侵入机体的方式和途径常决定感染的发生和发展。机体与外界相通的皮肤、口腔、鼻腔及泌尿生殖道等都是病毒入侵机体的门户，所以病毒主要通过皮肤和粘膜（呼吸道、消化道或泌尿生殖道）传播。但在特定条件下，病毒可直接进入血循环感染机体如输血、注射、器官移植和昆虫叮咬等。
流行病学上把病毒在人群中的传播方式分为水平传播（horizontal transmission）和垂直传播（vertical transmission）两类。水平传播指病毒在人群中不同个体之间的传播（也包括由媒介、动物参与的传播），主要通过呼吸道、消化道或皮肤粘膜等途径进入人体，产生水平感染（horizontal infection）。垂直传播指存在母体的病毒经胎盘或产道由亲代传播给子代的方式，主要是孕妇发生病毒血症，或病毒与血细胞紧密结合造成子代的感染。这种方式产生的感染称垂直感染（vertical infection），这在其他微生物少见，已知有十多种病毒可引起垂直感染，其中以HBV、CMV、HIV和风疹病毒为多见。垂直感染可致死胎、流产、早产或先天畸形，子代也可没有任何症状或成为病毒携带者（图6-1）。
病毒侵入机体后，有些病毒只在入侵部位感染细胞，称为局部感染（local infection）或表面感染（superficial infection）。有些病毒则从入侵部位经血流或神经系统向全身或到达远离入侵部位播散，造成全身感染（systemic infection）。病毒进入机体血液系统称病毒血症（viremia）。经血行播散的病毒首先在入侵机体的局部及其所属淋巴结增殖，随后进入静脉引起第一次病毒血症。此时如果病毒未受到中和抗体等的作用，则在肝脏、脾脏细胞内进一步增殖，再进入动脉引起第二次病毒血症，播散全身到达靶器官并引起感染，各种病毒因其最终到达靶器官不同而表现出不同的临床症状。
图6-1 胎儿的病毒感染
二、病毒感染类型
机体感染病毒后，可表现出不同的临床类型。根据有无症状，可分为隐性感染和显性感染；依病毒在机体内感染过程、滞留的时间及出现临床症状的长短，病毒感染又分为急性感染和持续性感染。
隐性感染 病毒进入机体后，不引起临床症状的感染称隐性病毒感染（inapparent viral infection），又称亚临床感染（subclinical infection）。这可能与病毒的种类不同、毒力较弱和机体免疫力较强有关，结果病毒在体内不能大量增殖，对细胞和组织造成损伤不明显。有时病毒虽进入人体，但不能到达靶细胞，也不表现出明显临床症状。病毒隐性感染十分常见，因其不出现临床症状，容易造成漏诊和误诊。但病毒仍可在体内增殖并向外界播散，成为重要的传染源。这种隐性感染者也叫病毒携带者（viral carrier），所以隐性感染在流行病学上具有十分重要意义。相当部分的隐性感染者也可获得对该病毒的免疫力，从而终止感染。脊髓灰质炎病毒和流行性乙型脑炎病毒的大多数感染者为隐性感染，发病率只占感染者的0.1%。
显性感染 病毒显性感染（apparent viral infection）指病毒进入机体，到达靶细胞后大量增殖，使细胞损伤，致使机体出现临床症状的感染类型。病毒显性感染按症状出现早晚和持续时间长短又分急性感染和持续性感染。
1．急性病毒感染 在急性病毒感染（acute viral infection）中，机体感染病毒后，潜伏期短、发病急，病程数日或数周，恢复后机体内不再存在病毒并常获得特异性免疫。急性感染又称病原消灭型感染，机体内特异性抗体可作为感染证据，例如普通和流行性感冒等。
2．持续性病毒感染 在持续性病毒感染（persistent viral infection）中，病毒在机体内可持续存在数月、数年甚至数十年。可出现症状也可不出现症状，但体内病毒存在时间长，成为长期带毒者，不但是重要传染源，也可引起慢性进行性疾病。病毒持续感染是病毒感染的重要类型，其形成原因有病毒和机体两方面因素，是二者相互作用的结果：①机体免疫力低下，无力清除病毒；②病毒抗原性弱，机体难以产生免疫应答予以清除；③病毒存在于受保护部位或病毒发生突变，逃避宿主免疫作用；④病毒基因组整合于宿主基因组中，与细胞长期共存。病毒持续感染随病毒不同其致病机制也有差异，临床表现多种多样，依据患者疾病过程，病毒在细胞或实验动物中的表现，大致分为：慢性感染、潜伏感染和慢发病毒感染三种情况。
（1）慢性病毒感染（chronic viral infection）：经显性或隐性感染后，病毒未被完全清除，持续存在于机体血液或组织中，病毒不断排出体外。慢性病毒感染病程长达数月或数十年，患者临床症状轻微或为无症状病毒携带者。如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒和EB病毒等常形成慢性感染。
（2）潜伏性病毒感染（latent viral infection）：经急性或隐性感染后，病毒与机体处于平衡状态，病毒基因组潜伏在特定组织或细胞内，但并不能产生有感染性的病毒体，此时用常规方法不能分离出病毒，在某些条件下若平衡被破坏，则病毒可被激活，增殖而出现临床症状，并可检测出病毒的存在。例如单纯疱疹病毒感染后，在三叉神经节中潜伏，此时机体无症状也无病毒排出，以后由于机体受环境因素影响，劳累或免疫功能低下时，潜伏的病毒被激活后，沿感觉神经到达皮肤，发生唇部单纯疱疹。
（3）慢发病毒感染（slow virus infection）：经显性或隐性感染后，病毒有很长潜伏期，此时机体无症状也分离不出病毒。但以后出现慢性、进行性疾病、常导致死亡，此类感染又称迟发病毒感染。慢发病毒感染有些是由寻常的病毒引起，如人免疫缺陷病毒引起的AIDS。麻疹缺陷病毒引起的亚急性硬化性脑炎（SSPE）。近来研究发现还有一些病因未知疾病如多发性硬化症、动脉硬化症和糖尿病等也可能与慢发病毒感染有关。
病毒感染的不同类型是病毒感染在机体整体水平上的表现，其感染的过程和结局取决于病毒和机体间的相互作用，无论是局部或全身感染、显性或隐性感染、急性或持续性感染均是如此，病毒毒力、嗜细胞组织特性、机体遗传特性及天然和获得性免疫应答均可影响感染的类型、进程和结局。
三、病毒的致病机制
病毒侵入机体后，首先进入易感细胞并在细胞中增殖，进而对宿主产生致病作用。病毒能否感染机体以及能否引起疾病，取决于病毒致病性和宿主免疫力两方面因素。病毒致病性是指某一病毒感染特定宿主并引起疾病；病毒毒力则是反映其引起宿主产生症状和病理变化的强弱，有定量和比较的含意。如流感病毒可感染人群，具有致病性，但人群中个体症状轻重程度不一。而同是流感病毒其流行株和减毒疫苗株相比，则明显因毒力强弱不同，前者引起疾病，后者并不引起疾病。病毒的致病作用是从入侵细胞开始，并扩延到多数细胞，最终影响组织器官的损伤、功能障碍。显然，病毒致病作用表现在细胞和机体两个水平上（图6-2）。
病毒感染对宿主细胞的致病作用 病毒具有严格的细胞内寄生特性，其致病的基础是病毒在细胞中增殖而导致宿主细胞结构受损和功能障碍。病毒对细胞的致病作用又包含来自病毒的直接损伤和机体免疫病理反应两个方面的因素。对细胞水平病毒感染的分析，主要通过病毒接种培养细胞后，观察细胞形态学，新陈代谢功能和抗原性变化，也可对机体病理组织进行超微结构检查。采用分子生物学技术，对病毒基因组的改变和在宿主细胞中存在状态进行研究，为从分子水平上阐明病毒与细胞相互作用及病毒致病机理提供了可能。细胞被病毒感染后，由于病毒和宿主细胞相互作用的结果不同，表现形式多样。除进入非容纳细胞后产生顿挫感染而终止感染过程外，在容纳细胞中可表现为：溶细胞感染、稳定状态感染、细胞凋亡、细胞增殖和转化、病毒基因的整合及包涵体的形成。
1．溶细胞型感染 病毒在宿主细胞内增殖成熟后短时间大量释放子代病毒，造成细胞破坏而死亡，这种作用称病毒的杀细胞效应（cytocidal effect）。溶细胞型感染主要见于无包膜、杀伤性强的病毒，如脊髓灰质炎病毒、腺病毒。发生溶细胞型感染的病毒多数引起急性感染。溶细胞型感染的主要机制：①阻断细胞大分子合成 由病毒编码早期蛋白（酶类等），通过各种途径抑制、阻断（或降解）细胞核酸的复制、 转录和蛋白质合成。②细胞溶酶体结构和通透性的改变 病毒感染除造成宿主细胞的细胞骨架、各种细胞器的损伤外，特别是由于溶酶体膜通透性增加或破坏，溶酶体中的酶类可致细胞自溶，产生溶细胞感染（cytolytic infection）。③病毒抗原成份也可插入细胞膜表面，引起抗原改变，造成细胞融合，或引起免疫性细胞损伤。④病毒产生的毒性蛋白对细胞的毒性作用，如腺病毒表面的蛋白纤维突起，即有毒性作用。⑤病毒感染对细胞器的损伤，包括核、内质网、线粒体等，常使细胞出现浑浊、肿胀，团缩等改变。体外组织培养时，病毒感染的细胞可见到细胞变圆、聚集、融合、裂解或脱落等现象，称病毒的致细胞病变作用（cytopathic effect， CPE），一般体外CPE的产生与体内感染产生溶细胞作用相一致。
2．稳定状态感染 有些病毒（多为有包膜病毒）在宿主细胞内增殖过程中，对细胞代谢、溶酶体膜影响不大，由于以出芽方式释放病毒，其过程缓慢、病变较轻、短时间也不会引起细胞溶解和死亡，称为病毒的稳定状态感染（steady state infection）。病毒的稳定状态感染常造成细胞膜成份改变和细胞膜受体的破坏。如麻疹病毒、副流感病毒感染细胞的膜成份发生改变，导致与邻近细胞融合，利于病毒扩散。又如流感病毒抗原出现在细胞膜上后，除引起抗原决定簇改变外，还因有病毒的血凝素存在，使细胞具有吸附红细胞的功能。稳定状态感染细胞，经病毒长期增殖释放多次后，细胞最终仍要死亡。
3．细胞凋亡 细胞凋亡（cell apoptosis）是由细胞基因自身指令发生的一种生物学过程。在一定条件下，细胞受到诱导因子作用，激发的信号传到细胞核内，激活细胞凋亡基因，从而导致细胞出现细胞膜鼓泡、细胞核浓缩并可出现凋亡小体。由于染色体DNA降解，在凝胶电泳时出现阶梯式DNA条带。研究证实，有些病毒（如腺病毒、流感病毒、HPV和HIV等）感染细胞后，病毒可直接或由病毒编码蛋白间接作为诱导因子诱发细胞凋亡。病毒感染诱发宿主细胞凋亡的作用引起学者关注，了解其机制对降低病毒感染对细胞的损伤有重要价值。
4．病毒基因组的整合 分子遗传学研究发现，病毒的遗传物质核酸可以结合到宿主细胞染色体DNA中，称为整合（integration）。病毒基因组整合有两种方式：一种是全基因组整合，如逆转录病毒复制过程中前病毒DNA整合入细胞DNA中。另一种是称失常式整合（aberration），即病毒基因组中部分基因，或DNA片段随机整合入细胞DNA中，这多见于DNA病毒。整合的病毒DNA可随细胞分裂而带入子代细胞中，不出现病毒颗粒。病毒基因组的整合必然造成宿主细胞基因组的损伤，病毒若在细胞中增殖（如HIV），其损害与一般病毒致细胞病理作用相似。有些病毒DNA整合后并无病毒的增殖现象。此时整合的病毒DNA片段，可造成细胞染色体整合处基因的失活、附近基因的激活等现象。有些整合病毒基因也可表达，编码出对细胞有特殊作用的蛋白（如SV40病毒的T蛋白引起细胞转化）。
5．细胞的增生与转化 有少数病毒感染细胞后不但不抑制宿主细胞DNA的合成，反而促进细胞DNA的合成，如体外细胞培养证实，SV40病毒可促进细胞增殖，并使细胞形态发生变化，失去细胞间接触性抑制，而成堆生长。这些细胞生物学行为的改变，称为细胞转化（cell transformation）。人类病毒中的HSV、CMV、EBV、HPV和腺病毒中的某些型别能转化体外培养细胞，这些具细胞转化能力的病毒和病毒的致瘤潜能有密切联系，因部分转化细胞在动物实验中可以变成肿瘤细胞（参见肿瘤病毒章节）。病毒转化细胞多具有旺盛的生长力，易于连续传代，细胞表面可出现新抗原，而且多数细胞染色体中整合有病毒DNA。
6．包涵体的形成 细胞被病毒感染后，在细胞浆或细胞核内出现光镜下可见的斑块状结构，称为包涵体（inclusion body）。病毒包涵体由病毒颗粒或未装配的病毒成份组成，也可以是病毒增殖留下的细胞反应痕迹。包涵体可破坏细胞的正常结构和功能，有时引起细胞死亡。
病毒感染对机体的致病作用
1．病毒对组织器官的亲嗜性与组织器官的损伤 病毒侵入机体感染细胞具有一定的选择性，即病毒对机体某些种类的细胞易感，并在一定种类细胞内寄生，称之为病毒对组织的亲嗜性。病毒亲嗜性的基础主要是该组织器官的细胞有病毒受体，并具有病毒增殖的条件。例如，流感病毒和鼻病毒对呼吸道粘膜有亲嗜性，脑炎病毒和脊髓灰质炎病毒对神经组织有亲嗜性，肝炎病毒对肝脏组织有亲嗜性等等。病毒的组织器官亲嗜性造成了对特定组织器官的损伤，也是形成临床上不同系统疾病的原因。
病毒感染细胞造成细胞结构和功能损伤，进而扩展到一定组织和器官的损伤和功能障碍。病毒感染的过程，即病毒增殖及释放出病毒编码的毒性蛋白均可造成组织器官炎性反应。与细菌性感染不同，病毒感染的炎性细胞主要是单核细胞。
2．免疫病理损伤 病毒具有很强的抗原性，感染细胞后还会出现自身抗原，从而诱发机体的免疫应答，机体免疫应答所产生的变态反应和炎症反应是主要的病理反应。
（1）体液免疫病理作用：许多病毒（特别是有包膜病毒）能诱发细胞表面出现新抗原，当特异抗体与这些抗原结合后，在补体参与下引起感染细胞的破坏。例如，登革热病毒在体内与相应抗体在红细胞和血小板表面结合，激活补体，导致血细胞和血小板破坏，出现出血和休克综合症。有些病毒抗原与相应抗体结合形成免疫复合物，可长期存在于血液中。当这种免疫复合物沉积在某些器官组织的膜表面时，激活补体并引起Ⅲ型变态反应，造成局部损伤和炎症。如沉积在肾毛细血管的基底膜上，造成肾损伤（蛋白尿、血尿），沉积在关节滑膜上导致关节炎等。
（2）细胞免疫病理作用：细胞免疫在其发挥抗病毒感染同时，特异性细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）也对病毒感染细胞（出现了新抗原）造成损伤。此外，病毒蛋白因与宿主细胞蛋白之间存在共同抗原性而导致自身免疫应答。对700种病毒的病毒蛋白进行序列分析和单克隆抗体分析表明，约4%与宿主蛋白有共同抗原决定簇。例如：麻疹病毒引起的脑炎及乙肝病毒引起的慢性肝炎就有自身免疫性疾病的病理损伤因素。总之，在病毒感染早期，病毒所致细胞损伤，活性及毒性物质的释放等能引起机体的炎症反应使机体产生全身症状。感染后期由免疫复合物，补体活化，CD4+ T细胞介导的复杂反应和感染细胞溶解等又引起机体局部组织器官严重损伤和炎症。由于某些病毒可引起免疫病理损伤，因此，临床上应慎用免疫功能增强剂治疗这类疾病。
图6-2 急性病毒感染时细胞和宿主的反应
3．病毒对免疫系统的致病作用 病毒感染可对机体的免疫系统产生影响，包括：
（1）病毒感染引起免疫抑制：业已发现，许多病毒感染可引起机体免疫应答降低或暂时性免疫抑制。如麻疹病毒感染患儿对结核菌素皮肤试验应答低下或阳性转为阴性。这种免疫抑制使得病毒性疾病加重、持续，并可能使疾病进程复杂化。免疫应答低下可能与病毒直接侵犯免疫细胞有关，如麻疹、EB病毒、风疹病毒等。病毒入侵免疫细胞后，不仅影响机体免疫功能，使病毒难以清除，而且病毒存在这些细胞中受到保护，可逃避抗体、补体等作用，并随免疫细胞播散至全身。
（2）病毒对免疫活性细胞的杀伤：与上述病毒不同，人类免疫缺陷病毒（HIV）侵犯巨噬细胞和T辅助细胞（CD4+）后，由于HIV对CD4+细胞具有强的亲和性和杀伤性，使其数量大量减少，细胞免疫功能低下，发生艾滋病，极易发生机会性感染或并发肿瘤。
（3） 病毒感染引起自身免疫病：病毒感染免疫系统后可致免疫应答功能紊乱，主要表现为失去对自身与非自身抗原的识别功能。病毒感染细胞后，除了前述病毒新抗原与细胞抗原结合，改变细胞膜表面结构成为“非已物质”外，也有可能使正常情况下隐蔽的抗原暴露或释放出来。导致机体对这些细胞产生免疫应答，免疫细胞和免疫因子对这些靶细胞发挥作用，从而发生自身免疫病。
第三节 真菌的感染与致病机制
真菌（fungus）是一类真核细胞型微生物。它分布广泛、数量巨大、种类繁多，与人类关系密切。真菌有单细胞和多细胞两种类型，主要引起植物病害，但也引起人类300多种真菌感染性疾病，如真菌性皮肤病和真菌性内脏病。引起人类感染的真菌包括致病性真菌，条件致病真菌和产毒及致癌性真菌。由于真菌种类多样化，侵袭力强，易产生耐药性等因素，真菌感染很难根治。近年来由于滥用抗生素、激素、免疫抑制剂及抗癌药物的应用造成机体免疫力低下，真菌感染明显上升，应引起高度重视。
一、真菌感染
真菌感染的来源 有内源性感染和外源性感染两种。区分真菌感染来源，对诊断、治疗、监控和预防真菌感染有重要意义。
1．内源性感染 平时寄居在机体上的真菌，是正常菌群的组成部分，如寄生在皮肤、口腔和肠道的假丝酵母菌等，这些菌只有在机体免疫力低下时起感染。
2．外源性感染 多为生存于自然界而正常机体内不存在的真菌，常经呼吸道吸入或接触等方式自体外侵入机体引起感染。如孢子丝菌和组织胞浆菌。
真菌感染类型 真菌按其侵犯部位和临床表现，将其感染分为三种类型：浅部真菌感染、深部真菌感染和条件致病性感染。
1．浅部真菌感染 由浅部真菌感染引起的皮肤、粘膜或皮下组织的感染，一般导致皮肤、毛发或指（趾）甲部位的疾患，通常不侵犯皮下等深部组织和内脏器官，也不引起全身性感染。
（1）感染来源：寄生或腐生于患者或病畜表皮角质层、毛皮、甲板等角蛋白组织的一群皮肤癣真菌（dermatophyte），主要引起浅部感染如各种癣（tinea）。
（2）感染途径：经接触患者或污染物而被感染。
（3）感染类型：分三类：①皮肤癣菌引起的皮肤浅部感染，由于该真菌具有嗜角质层的特性，侵犯部位局限于表皮、毛发和指（趾）甲，常见的如手足癣。②腐生于表皮角质、毛发表面的角层癣菌侵犯皮肤，但不引起组织炎症反应的真菌。如引起花斑癣，毛发结节病等。③皮下真菌感染，外部真菌经外伤伤口侵入皮下，一般感染只限于局部，但也可经淋巴或血流缓慢扩散。
2．深部真菌感染 指能侵袭深部组织和内脏的致病性真菌，并可引起机体深部系统性全身感染。
（1）感染来源：多系外源致病性真菌（pathogenic fungus）感染，主要存在于土壤。如类膜组织胞浆菌、粗球孢子菌等。
（2）感染途径：通常经呼吸道或伤口侵入机体而播散到全身任何器官，严重者可引起死亡。
深部真菌感染致病性强，引起慢性肉芽肿、溃疡和坏死等，如新生隐球菌病，组织胞浆菌病等。这些真菌感染在我国极为少见，仅有个别病例报道。
3．条件致病性真菌感染 多为内源性真菌感染，其致病条件多为机体免疫力下降时，原本为宿主正常菌群成员或致病性不强的真菌引起感染，称这些真菌为条件致病真菌（conditional fungus）或机会致病性真菌（opportunistic fungus）。
（1）感染来源；系为寄生于宿主机体的正常真菌，也有存在于自然界的腐生性真菌，正常情况下它们不会感染宿主，不会致病。
（2）感染途径：宿主抵抗力降低时，如久病体弱（糖尿病），免疫缺陷（如AIDS患者）、或长期使用大量广谱抗生素、肿瘤的放疗、化疗过程中及使用免疫抑制剂（器官移植）时，来自自身内源性真菌的继发感染。也可因吸入、皮肤及粘膜破损（如器械损伤）和导管检查带入外部真菌造成感染，为医院感染的主要类型。
（3）感染类型：条件致病真菌感染能引起浅部和深部感染，如白假丝酵母菌可引起皮肤、粘膜感染，也能进入血液引起内脏乃至中枢神经系统的严重感染。虽然致病性弱，但也可危及生命。
二、真菌的致病机制
真菌种类繁多，不同真菌的致病机制和形式不同。外源致病性真菌可造成宿主浅表，皮下和深部内脏感染；内源性机会性真菌则是在机体抗感染免疫力下降时引起继发性、条件性真菌感染和疾病。其致病机制大致包括：
局部机械刺激和炎性反应 真菌具有嗜角质蛋白特性，寄生或腐生于富含角质蛋白的浅表，其生长繁殖刺激寄居部位产生炎症和病变。此外，有的真菌能产生酯酶（lipase）分解细胞脂质作为真菌生长的营养物质，造成细胞损伤，增强侵入机体能力。
损害免疫细胞 深部感染真菌可在吞噬细胞中繁殖，损伤免疫细胞，影响免疫系统功能，有助于真菌的致病作用。
真菌变态反应性 真菌感染常具有各类型的变态反应发生，如过敏性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎和荨麻疹等。有些经呼吸道、消化道进入机体的真菌，其本身可能不具致病性，但可引起某些宿主的超敏反应，如青霉菌、曲霉菌等。
真菌毒素 某些真菌的代谢产物能引起人和动物中毒，称真菌毒素（mycotoxins）。真菌毒素多是真菌产生的二级代谢产物，化学结构缺乏专一性，属不同类型的内酯环类、呋喃环类、醌类和卤原子类化合物。在发现的200多种真菌毒素中，以其主要靶器官的不同分为7种类型。
真菌毒素所致疾病分两大类：真菌性中毒和真菌毒素“三致”（致突变、致畸和致瘤）作用引起的疾病。
1．真菌性中毒（mycotoxicosis） 食入真菌污染的粮食、油料和发酵食品，由真菌毒素引起的急性或慢性中毒，称真菌中毒症。如误食毒磨菇的中毒、变质甘蔗中毒及赤霉病麦等中毒。中毒症状因损害靶器官不同而表现不同。真菌中毒与一般细菌性感染的食物中毒不同，不具传染性，不会引起流行，有明显地区性和季节性。
2．真菌毒素与肿瘤 现已发现有18种真菌与人和动物的肿瘤发生有关，其中以黄曲霉素（aflatoxin，AF）致癌作用最强，可诱发肝癌。T-2毒素诱发实验大鼠胃肠腺癌、展青霉素诱发肉瘤、灰黄霉素可诱发小鼠肝癌和甲状腺瘤等。
真菌毒素的研究已在食品毒物学和肿瘤学方面打开了新领域，形成真菌毒素学（Mycotoxiology）这一专门学科。
真菌感染无论是致病性真菌或条件致病真菌的浅表感染或深部感染主要引起两大类疾病：真菌皮肤、粘膜病和内脏真菌病，前者主要由内源性真菌感染，后者主要为外源性真菌感染。真菌致病性与其生物学特性、局部刺激、产生破坏性物质、真菌毒素中毒和致癌作用有关。此外，某些真菌具有很强的侵袭力，进入机体后特别在感染中生长速度很快，营养条件要求不高，其顽强的繁殖能力也是其致病机制之一。真菌还极易产生耐药性，多为继发感染，难以早期发现，很难得到根治，应引起重视。