疱疹病毒
文 / 李晓眠
疱疹病毒科（Herpesviridae）是一群具有重要医学意义的中等大小、有包膜的DNA病毒。现有成员114种，根据基因组和同源性、病毒的宿主范围以及生物学性状，将疱疹病毒分为三个亚科（subfamily），分别引起人和动物的多种疾病。常引起人类疾病的疱疹病毒称为人类疱疹病毒（human herpes virus，HHV）有：
人类疱疹病毒1型（HHV-1） 单纯疱疹病毒1型（HSV-1）
人类疱疹病毒2型（HHV-2） 单纯疱疹病毒2型（HSV-2）
人类疱疹病毒3型（HHV-3） 水痘-带状疱疹病毒（VZV）
人类疱疹病毒4型（HHV-4） Epstein-Barr病毒（EBV）
人类疱疹病毒5型（HHV-5） 人类巨细胞病毒
人类疱疹病毒6型（HHV-6） 人类疱疹病毒6型
人类疱疹病毒7型（HHV-7） 人类疱疹病毒7型
人类疱疹病毒8型（HHV-8） 人类疱疹病毒8型
弥猴疱疹病毒1 猿猴B病毒 ?
疱疹病毒的共同特点：
1．病毒体 呈球形，直径为150nm～200nm，核衣壳是由162个壳微粒组成的20面体立体对称（图38-1）。基因组由线性双链DNA组成。病毒体中含有35种以上的蛋白质。核衣壳周围有一层由病毒结构蛋白无定形聚集而成的内膜（tegument）。最外层为包膜（Envelope），其表面含有病毒的糖蛋白、Fc受体。各型基因结构不同。
图38-1 HSV-1形态
图38-2 HSV-1结构
2．复制 病毒通过包膜糖蛋白与易感细胞表面受体结合，病毒包膜与细胞膜融合，核衣壳穿越胞质进入核孔，在核内进行DNA复制及衣壳装配。新合成的病毒DNA分子进入衣壳。核衣壳再经细胞内质网腔运至细胞表面获得包膜而释放。
3．体外病毒培养 除EBV、HHV-6、HHV-7嗜淋巴细胞外，人疱疹病毒均能感染人二倍体成纤维细胞，在核内复制，并出现包涵体（inclusion body）及多核巨细胞等细胞病变。病毒可通过细胞间桥感染邻近细胞，进行蔓延。
4．感染的特点 病毒感染宿主细胞，可引起多种感染类型：
（1）潜伏感染（latent infection）：病毒感染机体细胞后可建立潜伏感染状态，感染细胞内能检测到病毒的基因组，但检测不到病毒颗粒。当机体受到内外界不利因素的影响时，病毒可从潜伏状态被激活（reactivation），表现为无症状的排出病毒。若被激活的病毒大量复制则使机体产生明显的临床症状，呈疾病状态，称其为复发（recurrence）。这些特点尤以?亚科中的HHV-1、HHV-2和HHV-3最为明显。
（2）先天感染（congenital Infection）：病毒经胎盘感染胎儿，可引起先天畸形，如巨细胞病毒。
（3）整合感染（integration infection）：病毒部分基因组可与宿主细胞DNA整合，导致细胞转化。与某些疱疹病毒致癌机制有关，如EBV等。
第一节 单纯疱疹病毒
单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）能引起人类多种疾病，如龈口炎（gingivostomatitis）、角膜结膜炎（keratoconjunctivitis）、脑炎（encephalitis）以及生殖系统感染和新生儿的感染。在感染宿主后，常在神经细胞中建立潜伏感染，激活后又会出现无症状的排毒，在人群中维持传播链，周而复始的循环。
一、生物学性状
HSV具有典型疱疹病毒形态特征。根据生物化学、生物学、流行病学等分为两个血清型，即HSV-1和HSV-2。二者基因组相似，序列有50%的同源性，通过DNA限制性内切酶分析来区分。HSV基因组大约152kb，34个基因，编码70多个多肽（polypeptides）。特别是?基因编码的晚期蛋白中有11种包膜糖蛋白（gB、gC、gD、gE、gG、gH、gI、gJ、gK、gL、gM），有些功能较清楚。其中gB和gD与病毒吸附和穿入有关，是与细胞特异性受体相互作用的病毒配体分子。gD诱导产生中和抗体的能力最强，可用于研制疫苗。gC是补体C3b―结合蛋白（complement C3b-binding protein）。gE是Fc受体，可与IgG的Fc端结合。gG为型特异性抗原，以此抗原能区别HSV-1（gG-1）和HSV-2（gG-2）。gH与病毒的释放有关。
HSV对动物感染宿主范围较广。常用实验动物为家兔、豚鼠及小鼠等。HSV在多种细胞中能增殖，常用原代兔肾、人胚肾细胞以及地鼠肾等传代细胞培养分离病毒。感染细胞很快出现明显细胞病变，并出现嗜酸性核内包涵体。
二、致病性和免疫性
单纯疱疹病毒在全球广泛分布，人群中感染极为普遍，潜伏和复发感染者较多。患者和带毒者是该病的传染源。病毒可通过皮肤、粘膜的直接接触或性接触途径进入机体。典型的组织病理学变化是受感染细胞呈气球样变（balloon）、核内包涵体和多核巨细胞的形成等。
单纯疱疹病毒感染新生儿、儿童和成人，通常分为原发感染和复发感染。
原发感染 多发生在无HSV特异抗体的婴幼儿和学龄前儿童，其中大多数为隐性感染（inapparent）。HSV-1的原发感染常局限在口咽部，尤以龈口炎（gingivostomatitis）最为多见。临床表现为牙龈和咽颊部成群疱疹、发热、咽喉痛，破溃后形成溃疡。此外还可引起脑炎、皮肤疱疹性湿疹。成人可引起咽炎和扁桃体炎。病毒潜伏在三叉神经节（trigeminal ganglia）。HSV-2的原发感染主要引起生殖器疱疹，男性表现为阴茎的水泡性溃疡损伤，女性为宫颈、外阴、阴道的水泡性溃疡（vesiculoulcerative）损伤，并发症包括生殖器外损伤和无菌性脑膜炎。病程约3周。病毒潜伏在骶神经节（sacral ganglia）。
潜伏与复发感染 感觉神经元（sensory neurones）的潜伏感染是嗜神经HSV和VZV的一种特征。人受HSV原发感染后，HSV常在感觉神经节中终身潜伏，有时也能在迷走神经、肾上腺组织和脑中检出。约1%的受感染细胞携带病毒基因，病毒的DNA以游离环状附加体（episome）形式存在，每个受感染细胞约有20个拷贝。潜伏状态下只有很少的病毒基因表达。当机体受到多种因素如紫外线（太阳暴晒）、发热、创伤和情绪紧张、细菌或病毒感染以及使用肾上腺素等影响后，潜伏的病毒被激活，病毒沿感觉神经纤维轴索下行至神经末梢，感染上皮细胞，特别在骨髓移植或大剂量化疗后，在缺少预防的状态下，约有80%的病人复发。研究表明，不是所有激活都导致明显损伤，但可以无症状排毒。潜伏与激活的机制尚不十分清楚。在HSV潜伏感染的细胞核中发现有病毒的RNA转录，但未证实有病毒编码的蛋白，因此不被免疫系统识别而逃逸。激活时，CD8+抑制性T细胞活性增加，病毒的蔓延受某些因子如前列腺素的影响而增强，免疫效应细胞功能下降，因此，激活与局部前列腺素水平的增加、细胞免疫的抑制有关。
新生儿及先天性感染 新生儿疱疹是临床上常见而又严重的感染，据统计死亡率超过50%，存活者约有1/2严重损伤。HSV-1、HSV-2在分娩时均可通过产道感染新生儿，以HSV-2为多见，约占75%。常发生在生后第6天。感染类型有：①皮肤、眼和口腔的局部损伤；②脑炎；③病毒播散到内脏，发生脓毒血症（sepsis），常引起死亡。早期抗感染可减少死亡率。剖腹产是避免生殖道感染的有效方法。
妊娠妇女感染HSV-1，病毒有可能经胎盘感染胎儿，造成流产、死胎或先天性畸形。
免疫性 单纯疱疹病毒原发感染以6个月至3岁的婴幼儿为最高易感期，到成年约70%～90%的人有HSV-1的抗体。HSV-2的抗体随性成熟逐渐升高。
原发感染后1周左右，血中出现中和抗体（IgM、IgG、IgA）。严重的原发感染或经常性复发感染，抗体水平有所增高。这些抗体不能阻止重复感染（reinfection）或潜伏病毒的复发，但可以减轻疾病的严重程度。
三、微生物学检查法
病毒分离和鉴定 病毒分离培养是当今临床上明确诊断疱疹病毒感染的可靠依据。可采集皮肤、生殖器等病变部位的水疱液、脑脊液、角膜刮取物、唾液等标本，接种人二倍体成纤维细胞株WI38及其它传代细胞株如Vero、BHK等，经24～48小时后，细胞则出现肿胀、变圆、细胞融合等病变。然后用HSV-1和HSV-2的单克隆抗体作免疫荧光染色鉴定或应用DNA限制性内切酶图谱分析来定型。
抗体检测 常用于抗体检测的方法有补体结合试验、中和试验、免疫荧光及酶联免疫吸附试验等，临床多用于急性感染诊断和器官移植患者的检测，以及流行病学调查。如用于急性感染诊断，应采取急性期和恢复期双份血清，同时检测血清中的IgG和IgM。
DNA检测 取病变组织或细胞，提取病毒DNA，与标记的HSV DNA探针进行杂交或应用PCR检测HSV-1或HSV-2的gB糖蛋白基因来判断是否是HSV的感染。这种方法已用于疑为HSV脑炎患者的诊断。
四、防治原则
目前，对疱疹病毒感染的控制尚无特异性有效措施。寄希望于疫苗，特别是新型疫苗，如亚单位疫苗、重组活疫苗、DNA疫苗的研究。试验证明，疫苗对阻止原发感染有作用，但重组HSV-2糖蛋白疫苗虽能诱生高水平中和抗体，却不能保护生殖器的再感染。
在抗HSV的药物中，临床常用的有无环鸟苷（acyclovir）、丙氧鸟苷（ganciclovir）、vidarabine等。这些药物均能抑制病毒DNA合成，使病毒在细胞内不能复制，从而减轻临床症状，但不能彻底防止潜伏感染的再发。IFN对疱疹性角膜炎也有效。
第二节 水痘－带状疱疹病毒
水痘－带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）在儿童初次感染引起水痘，恢复后病毒潜伏在体内，少数病人在成人后病毒再发而引起带状疱疹，故被称为水痘－带状疱疹病毒。
一、生物学性状
VZV在形态上与HSV相同。仅有一个血清型。基因组有71个基因，编码67个不同蛋白，包括6种糖蛋白（gpⅠ～gpⅥ），现统一分别命名为gE、gB、gH、gI、gC和gL。在受感染的细胞中，糖蛋白gE、gB和gH极为丰富，在病毒体的胞膜中也存在这些糖蛋白。
培养VZV常用人成纤维细胞以及猴的多种细胞，3天至2周左右出现典型的细胞病变，如细胞核内包涵体以及多核巨细胞的形成。病毒在细胞与细胞间扩散，再感染邻近细胞。
二、致病性及免疫性
致病性 VZV没有动物储存宿主，人是唯一自然宿主。皮肤是病毒的主要靶器官。VZV感染人有两种类型，即原发感染水痘（varicella）和复发感染带状疱疹（zoster）。
水痘是具有高度传染性的儿童常见疾病，好发于2～6岁，传染源主要是患者，患者急性期水痘内容物及呼吸道分泌物内均含有病毒。病毒经呼吸道粘膜或结膜（conjunctiva）进入机体，经2次病毒血症，病毒大量复制，扩散至全身，特别是皮肤、粘膜组织。约经2周左右的潜伏期，因上皮细胞肿胀、气球样变、组织液的积累，全身皮肤出现丘疹、水疱，有的因感染发展成脓疱疹。皮疹呈向心性分布，躯干比面部和四肢多。健康儿童罕见脑炎和肺炎并发症。成人水痘症状较严重，常并发肺炎，死亡率较高。有免疫缺陷的儿童和无免疫力的新生儿感染水痘，病情凶险，可能是一种致死性感染。如孕妇患水痘除病情严重外，并可导致胎儿畸形、流产或死亡。
带状疱疹是成人、老年人或有免疫缺陷和免疫抑制患者常见的一种疾病，由潜伏病毒被激活所致。曾患过水痘的病人，少量病毒潜伏于脊髓后根神经节或颅神经的感觉神经节中。外伤、发热等因素能激活潜伏在神经节内的病毒，活化的病毒经感觉神经纤维轴突下行至所支配的皮肤区，增殖后引起带状疱疹。初期局部皮肤有异常感，搔痒、疼痛，进而出现红疹、疱疹，串连成带状，以躯干和面额部为多见，呈单侧分布，病程约3周左右，少数可达数月之久。并发症有脑脊髓炎和眼结膜炎等。
免疫性 VZV的3个主要糖蛋白诱生的抗体均能中和病毒，其中糖蛋白gB与HSV的gB有49%的氨基酸相同，但免疫关系不清楚。特异性体液免疫和细胞免疫以及细胞因子如干扰素，对限制VZV扩散以及水痘和带状疱疹痊愈起主要作用，其中，尤以特异性细胞免疫更为重要，但不能阻止带状疱疹的发生。水痘病后可获终身免疫。
三、微生物学检查法
临床典型的水痘或带状疱疹，一般不需要实验室诊断。但对无免疫应答和症状不典型的患者，可应用疱疹液做电镜快速检查，或细胞培养来分离病毒；或应用免疫荧光试验检测疱疹底基部材料涂片和活检组织切片的疱疹病毒抗原；或应用PCR扩增脑脊液的VZV DNA。这些方法都有助于明确诊断。
四、防治原则
被动免疫 注射水痘-带状疱疹免疫球蛋白（varicella-zoster immunoglobulin，VZIG）或高效价VZV抗体制品，能在一定程度上阻止新生儿、未免疫妊娠接触者或免疫低下接触者的感染和疾病的发展。但没有治疗价值。
疫苗 水痘减毒活疫苗已在日本、德国、美国等国家应用多年。免疫接种1岁以上未患过水痘的儿童和成人，产生的特异性抗体能在体内维持10年之久，保护率较高。我国有些地区对1岁以上儿童也在试接种水痘疫苗。
免疫抑制儿童及成人患扩散带状疱疹，可应用无环鸟苷（acyclovir，ACV）、阿糖腺苷（vidarabine）等核苷类似物及IFN-?进行治疗。无环鸟苷能阻止疾病的发展。
第三节 巨细胞病毒
一、生物学性状
巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV），即人类疱疹病毒5型（HHV-5）。形态与基因结构同其它疱疹病毒。DNA基因组大小为240kb，编码至少30种多肽。CMV有严格的种属特异性，即人CMV不感染动物，动物的CMV也不感染人。同时也有细胞特异性。尽管人CMV在体内可感染人唾液腺、肾脏和呼吸道上皮细胞、白细胞和精子细胞等，但在体外培养只能在人二倍体成纤维细胞中复制。增殖速度缓慢，复制周期长。培养细胞在接种病毒16个小时后，细胞核内才出现立即早期蛋白（immediate early protein）p72。初次分离一般需2～6周才出现典型的病变，如细胞肿胀、多核巨细胞、核内包涵体。包涵体有晕轮包绕，形似猫头鹰眼（owl's eye）。受CMV感染的病人尿标本也能发现带包涵体的巨细胞。CMV对冷冻（freezing）和融化（thawing）敏感，尿中排出的病毒在4℃条件下能维持数天。
二、致病性和免疫性
人群中CMV感染非常普遍。据调查，成人的抗体阳性率达60%～70%，非洲有些地区达100%。多呈隐性或潜伏感染。人在原发感染恢复后常建立潜伏感染，病毒在多形核细胞（polymorphonuclear cell）、T淋巴细胞、内皮血管组织、肾上皮细胞和唾液腺中以非复制或缓慢复制形式隐匿。在机体处于免疫抑制、患病或化疗后激活潜伏状态的病毒，则可通过胎盘、产道、口腔、输血、器官移植等多种途径进行传播，引起多种疾病。
先天性和围产期感染 CMV是引起人先天性感染最常见的病原体之一。孕妇感染分为原发感染和复发感染。孕妇原发感染常引起胎儿和新生儿的严重疾病，如巨细胞包涵体病（cytomegalic inclusion disease）。这种疾病约8％～10%有临床症状，患儿常有肝脾肿大、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、脉络膜视网膜炎和肝炎等，部分新生儿可在数周或数月死亡。有些患儿可在出生后数月至数年才出现智力低下，听觉异常或脉络膜视网膜炎。先天性畸形也常见。
围产期感染一般多呈慢性，多无明显临床症状，少数表现为肺炎、肝脾轻度肿大等。在妊娠后期，CMV可被激活而从泌尿道和宫颈排出，分娩时新生儿可经产道受感染。
输血感染 通过与CMV带毒者的密切接触，特别是输入大量含有CMV的血液，可发生感染，潜伏期为4～8周。多数免疫正常的人感染CMV后不表现临床症状，但能建立终生潜伏感染。常见的疾病如输血后引起的传染性单核增多样综合征（infectious mononucleosis-like syndrome），临床症状与EB病毒感染引起的传染性单核细胞增多症相似，区别是CMV感染无嗜异性抗体，而EB病毒感染有嗜异性抗体。
免疫功能低下病人的感染 这类人的CMV原发感染要比正常人严重。器官移植、骨髓移植、化疗的恶性肿瘤、AIDS或长期使用免疫抑制剂治疗等患者，易激活体内潜伏状态的CMV，造成播散性感染如严重肺炎、肝炎，并可导致死亡。
免疫性 人受CMV感染后，机体产生特异性抗巨细胞病毒IgG、IgM和IgA抗体，在体液免疫中有一定作用。但不能有效阻止CMV感染。细胞免疫对限制CMV的扩散和防止潜伏病毒的激活起主要作用。特别是MHCⅠ类分子限制性CD8+ T淋巴细胞（CTL）以及NK细胞，对限制CMV感染的发生和发展起着主要作用。
三、微生物学检查法
病毒分离及细胞学检查 取患者尿液、唾液、支气管肺泡灌洗液（broncho-alveolar lavage fluid）、生殖道分泌物等，接种人二倍体成纤维细胞，培养2～4周，观察细胞病变。诊断新生儿的先天感染，应在出生后2周内进行。
应用尿标本中的脱落细胞，经离心和涂片、染色，作细胞学检查，如显微镜下观察到巨大细胞及核内包涵体，可初步诊断为人CMV感染。
抗原检测 应用人CMV的特异性单克隆抗体，检测活检组织切片及白细胞等标本中人CMV的晚期磷蛋白抗原（late phosphoprotein antigen）pp65，可用于早期快速诊断。
病毒的DNA检测 取CMV感染的可疑标本，提取DNA，与标记的DNA探针进行核酸杂交，或利用PCR检测标本中的CMV的DNA，其敏感性高于其他方法。
血清学诊断 应用中和试验、ELISA、免疫荧光试验检测病人血清中的IgM、IgG抗体，辅助诊断CMV感染。如新生儿血清中检测到CMV的IgM抗体，提示胎儿有宫内感染。
四、防治原则
丙氧鸟苷是目前临床认为有效的抗人巨细胞病毒药物。其机制是抑制DNA合成。主要用于治疗CMV间质性肺炎、视网膜炎等。
磷甲酸（foscarnet）是一种非核苷焦磷酸类似物，能抑制CMV的DNA聚合酶活性，临床应用表明，能有效的减轻AIDS病人和移植受者CMV感染的临床症状。
预防CMV的感染现虽有减毒活疫苗问世，但尚未大范围使用。
第四节 EB病毒
EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）即人类疱疹病毒4型，在自然界广泛分布。人群普遍易感。1964年由Epstein和Barr从建立的Burkitt淋巴瘤细胞株中发现，其形态结构、理化性状以及生物学特征与疱疹病毒科的其他成员相似，但其抗原性不同。
一、生物学性状
EB病毒形态结构与疱疹病毒相似。EBV基因组约含172kb，编码约80种蛋白。EBV是嗜B淋巴细胞的病毒，只有B淋巴细胞才是EBV的靶细胞。用EBV感染人B淋巴细胞时，则能建立传代细胞系。因体外缺少EBV繁殖的容纳（permissive）系统，从而阻碍了实验室研究。一般用人脐血淋巴细胞或外周血分离的淋巴细胞培养EBV。
EBV的整个复制周期尚不清楚。其复制过程是EBV与B细胞表面受体（CD21）结合，细胞被激活，进入细胞周期，其后，有些EBV基因表达，细胞无限制增殖。线性EBV基因组形成环状，扩增，多数病毒的DNA以一环状附加体（episome）形式存在于细胞中，表达不同产物，如B淋巴细胞活化产物及CD23等10余种基因产物。
EB病毒的抗原系统 根据EBV生活周期时相所表达的产物，将EBV抗原分为3类：
1．潜伏期抗原（latent phase antigen） 是由潜伏感染的细胞合成的，包括EBV核抗原和潜伏感染膜蛋白。
（1）EBV核抗原（EB nuclear antigen，EBNA）：现已知有6种不同的EBV核抗原，即EBNA1～EBNA6。EBNA1与维持感染细胞内EBV DNA以环状附加体形式存在有关；EBNA2与诱导B淋巴细胞转化有关。
（2）潜伏感染膜蛋白（latent membrane proteins，LMP）：LMP有2种，即LMP1和LMP2。LMP1类似一种活化的生长因子受体（actived growth factor receptor），对致癌作用、转化上皮细胞和B细胞以及阻止细胞凋亡（apoptosis）起着重要作用。LMP2是细胞酪氨酸激酶的底物，其作用有待研究。
2．早期抗原（early antigen，EA） 是非结构蛋白，其表达表明病毒复制开始。
3．晚期抗原（late antigens，LA） 是病毒的衣壳抗原（viral capsid antigen，VCA）和病毒的膜抗原（membrane abtigen，MA）。在生产病毒感染的细胞中极其丰富。
实验动物的感染 EBV感染有严格的种属特异性。棉顶绒猴（cotton-top marmoset）接种EBV后，常发展成致死性淋巴瘤。来自此猴的类淋巴母细胞（lymphoblastoid）含有高滴度的病毒衣壳抗原，同时释放病毒。
二、致病性和免疫性
人群普遍受到EBV感染，尤以儿童最为多见。EBV通过唾液、口咽密切接触或输血传播，引起多种疾病。
传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis） 多发生在青春期后，潜伏期30～50天。EBV在口咽部和唾液腺上皮细胞中复制，低水平排毒数周至数月，而后病毒感染B淋巴细胞，少数受EBV感染的淋巴细胞长期存在。
典型症状为头痛、不适、咽喉痛、持续发热、淋巴结和脾肿大，部分患者伴有肝肿大、黄疸、皮疹等，外周血单核细胞和淋巴细胞显著增多，其中多为异形淋巴细胞。急性期后，低热、疲劳可持续数周或数月，正常人中少见并发症，免疫缺陷患者可出现死亡。
伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma，BL） 是多发于非洲儿童的一种恶性淋巴瘤。常发生在非洲与赤道相邻地区。研究表明，EBV与BL的发生关系密切，其论据是：①血清流行病学调查揭示，所有BL患儿的EBV抗体均高于正常儿童；②从来自BL的细胞中分离出EBV；③90%以上BL组织中都可检出EBV的DNA及其表达的EBNA1抗原。而在世界其他地方的BL中，仅20%检出EBV的DNA；④EBV转化的B淋巴细胞可发生染色体异位，使C-myc原癌基因的表达失去调控，恶性转化。
鉴于BL的流行区与疟疾流行区的地理分布一致，提示疟疾可能是BL发生的协同因子（cofactor），因为它能引起免疫抑制，使BL细胞逃脱免疫监视。
鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC） 是与EBV密切相关的一种常见上皮细胞恶性肿瘤。中老年多见。我国南方和东南亚地区为高发区。国内外研究表明，EBV与NPC密切相关表现在：世界各地的NPC活检组织中均检出病毒的基因组DNA和EBNA表达；患者血清中有高效价的EBV特异性VCA-IgA或EA-IgA，这种抗体往往出现在临床肿瘤表现前。
细胞的恶变是一个复杂、多因素的影响过程，除EBV外，还与遗传因素、环境因素以及生活因素有关。
免疫缺陷患者的淋巴增生性疾病（lymphoproliferative disease） 免疫缺陷患者易发生EBV感染诱发的淋巴增生疾病，并可致死。淋巴瘤（lymphoma）常是多克隆的和不显示Burkitt’s淋巴瘤样的染色体异常。AIDS患者易发生EBV相关疾病，如弥漫性多克隆淋巴瘤 （diffuse polyclonal lymphoma）、淋巴细胞间质性肺炎以及舌多毛性粘膜白斑病（hairy oral leukoplikia of the tongue）。
EBV感染机体后，诱导产生抗EBV的特异性抗体，其中已知的中和抗体为抗膜抗原成分gp320/220的抗体。但体液免疫不能消除病毒的潜伏感染。一般认为，细胞介导免疫所产生的淋巴因子如IFN-?加上CTL、NK细胞等，在对病毒活化的监视和清除转化的B细胞中起主要作用。
三、微生物学检查法
病毒分离 取可疑患者的唾液、外周血或淋巴样组织标本，接种于从脐带血分离的淋巴细胞，培养观察6～8周。这种方法费时费力，一般临床实验室不采用。
血清学检测
1．嗜异性抗体检测 用于传染性单核细胞增多症的辅助诊断。感染者血清中有一种IgM抗体，能非特异性凝集绵羊红细胞，若抗体滴度超过1:80则有辅助诊断意义。但要结合临床表现和其它实验室检查结果进行综合分析。
2．特异性抗体检测 这是临床诊断最常用的方法之一。常采用ELISA法或免疫荧光法，检测EBV的VCA-IgG和EA-IgA抗体，抗体滴度≥1:5～1:10或持续升高，对鼻咽癌有辅助诊断意义。
特异性蛋白及EBV核酸检测 应用间接免疫荧光法检测细胞中病毒核抗原EBNA。若采用单克隆抗体替代多价血清，敏感度会更高。
应用核酸杂交和PCR检测病变组织中EBV DNA，敏感性和特异性均高。但目前临床实验室尚未普遍使用。
四、防治原则
疫苗是预防EBV感染的最有效方法。我国研制的基因重组疫苗，能同时表达EBV gp320和乙型肝炎表面抗原，保护效果正在观察中，将来拟在鼻咽癌高发区使用；英国研制的EBV包膜糖蛋白gp320亚单位疫苗，正进行小规模实验，观察能否减低传染性单核细胞增多症的发病率，以评估其效果。
无环鸟苷（ACV）的临床应用显示，在用药期间，能减少EBV从咽部排毒，但不能改善传染性单核细胞增多症的症状，对免疫缺陷病人中的EBV淋巴瘤治疗也无效。
第五节 新发现人类疱疹病毒
一、人类疱疹病毒6型
人类疱疹病毒6型（human herpesvirus 6，HHV-6）于1986年首次从淋巴增生性疾病患者的单核细胞培养物中分离到。经血清学、电镜检测、核酸杂交分析，证实是不同于疱疹病毒科其他成员的一种新病毒。
生物学性状 HHV-6有典型的疱疹病毒形态特征。基因组DNA大小约160kb～170kb，G+ C构成比为43%～44％。
根据HHV-6的抗原性、感染宿主范围、病毒DNA的限制性核酸内切酶图谱等分析，可分为两个组，即人疱疹病毒6型A组和B组。
HHV-6主要感染CD4+ T淋巴细胞，但在某些细胞如B淋巴细胞、胶质细胞、类成纤维细胞以及巨核细胞（megakaryocyte）中也能复制。实验室常用脐血淋巴细胞或外周淋巴细胞分离病毒。这种病毒的受体是CD46。
致病性和免疫性 HHV-6广泛存在自然界中，人普遍受到感染。据调查，1岁以上儿童和成人，抗体阳性率为60%～90%。北美以病毒B组占优势，非洲以A 组为主。
HHV-6可能经口传播，成人唾液中带毒率很高。原发感染后常进入潜伏感染状态，病毒的基因组整合到外周淋巴细胞染色体上。但病毒如何进入潜伏状态，以及被激活的机制尚不清楚。研究证实，HHV-6在正常机体和免疫抑制机体能引起脑炎，激活常表现在妊娠期妇女。
HHV-6感染主要发生婴儿早期，原发感染引起幼儿急疹（exanthem subitum）或称婴儿玫瑰疹（roscola infantum）。经唾液传播。感染以6个月至3岁为高发期。临床表现为突发高热（40℃）、咽部充血、淋巴腺病（lymphadenopathy），白细胞数减少。高热持续3天后下降，随即出现红色皮疹或斑疹中，并发症罕见。B组HHV-6常从急性发热期患者的外周血中可分离到。
HHV-6与免疫抑制患者，特别是AIDS病患者关系密切。一般认为HHV-6是人免疫缺陷病毒引起AIDS病的协同因子，它可以与HIV 共同感染CD4+ T 细胞，加速细胞死亡，使T细胞数减少，导致细胞免疫功能下降 。HHV-6也可引起骨髓抑制患者间质肺炎。
与HHV-6相关疾病的报道如淋巴增生性疾病、多发性硬化症、Kaposi肉瘤等，尚需进一步研究证实。
微生物学检查与防治 应用人脐血或外周血淋巴细胞分离病毒，将患者淋巴细胞、唾液等标本接种于这些分离培养的淋巴细胞，并加入PHA 刺激，经2～4天即出现细胞肿胀变圆、融合等细胞病变，并进一步鉴定HHV-6。
血清学特异性诊断常采用免疫荧光法或ELISA 法检测标本中的抗原或抗体。核酸检测可应用PCR技术。
HHV-6 在体外对丙氧鸟苷敏感，但与临床治疗效果不一致。目前尚无有效的特异性疫苗。
二、人类疱疹病毒7型
人类疱疹病毒7型（human herpesvirus 7，HHV-7）是1990年由Frenkel等从健康人的外周血单个核细胞中分离发现。形态结构与其他疱疹病毒相同。DNA 分析表明，HHV-7与 HHV-6 DNA 之间有37.4%～42％的同源性，但二者抗原性不同。HHV-7主要感染CD4+ T细胞。培养用脐血或正常人外周血分离的淋巴细胞，经PHA 刺激和IL-2存在下，病毒则能生长繁殖，9～14天后，细胞出现肿胀（形如气球）、细胞融合等细胞病变。
HHV-7在人群中广泛存在。主要潜伏在唾液腺和外周血单个核细胞中，可通过唾液进行传播。大多数健康成人抗体呈阳性。儿童期为HHV-7 的感染高峰期，2岁以上者抗体阳性率高达92.9％。血清流行病学调查表明，HHV-7感染要晚于HHV-6感染。
目前报道与HHV-7相关的疾病有幼儿急疹、脑炎、肝炎等，这些都有待进一步证实。
实验室诊断包括病毒分离、血清学试验以及PCR 法。
三、人类疱疹病毒8型
人类疱疹病毒8型（human herpesvirus 8，HHV-8），也称为Kaposi肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV），1994年从AIDS患者的Kaposi肉瘤组织标本中检测发现，基因组约141kb。其DNA与EBV和松鼠猴疱疹病毒DNA有部分同源性。基因组中包含了几个与涉及细胞增生和宿主应答的有关基因，如细胞周期蛋白D（Cyclin D）、细胞因子、趋化因子受体，这些可能与病毒的致病作用有关。
HHV-8被认为与AIDS病人的Kaposi肉瘤相关。病毒主要存在于Kaposi肉瘤组织及AIDS患者淋巴瘤组织中。研究表明，在所有Kaposi肉瘤损伤患者中应用PCR法都能检测到HHV-8 DNA。
文献报道，与HHV-8有关的疾病还有原发性浸润淋巴瘤（primerry effusion lymphoma）和Gastleman病等。
第六节 疱疹B病毒
疱疹B病毒（herpes B virus）是1932年发现与人和某些猴疾病相关的一种病毒，它可以引起人致死性上行性脊髓炎（assending myelitis）、进行性脑炎（progressive encephalitis），1987年首次发现可在人与人之间的传播。
疱疹B病毒属?疱疹病毒亚科，过去称猴（猿）疱疹病毒，现称弥猴疱疹病毒1（Cercopithecine herpesvirus 1）。它具有疱疹病毒的典型结构成分，如dsDNA基因组、20面体立体对称、内膜蛋白（tegument protein）、包膜上带有病毒编码的抗原。体外感染人起源的多种细胞，为杀细胞性感染。复制周期类似于HSV，12～16小时则可检测到子代病毒。
疱疹B 病毒自然宿主为Macaca属猴，主要是恒河猴（Macaca mulatta）和猕猴（Macaca fassicularis），可通过粘膜或破损皮肤直接接触从猴至猴进行传播。多数恒河猴感染是无症状的，血清阳性率达30%～100%，病毒能持续潜伏在三叉神经节和骶神经节，呈间隙性发作。免疫抑制或处于紧张状态如旅行、拥挤可使潜伏病毒激活（reactivation）。播散性感染包括脑炎、、肺炎、肝炎和弥散性疹病（diffuse exanthem）。
人通过猴子的咬伤和抓伤，或从事猴组织或原代细胞培养的工作而受感染，潜伏期2～14天，多数感染者有脊髓炎（myelitis）和出血性脑炎（hemorrhagic encephalitis）。临床表现有发热、不适、头痛、腹痛、恶心，逐渐发展成感觉迟钝、共济失调（ataxia）、复视（diplopia）、癫痫（seizure）、弛缓性（flaccid）麻痹等神经学症状，数天内则死亡。脑脊液研究显示，中度淋巴细胞增多，蛋白水平升高，红细胞增多，疱疹B病毒的特异性抗体效价升高。临床上表现为多灶性出血性脊髓炎（multifocal hemorragic myelitis）或脑脊髓炎（encephalomyelitis）。
应用免疫斑点（immunoblot）和竞争ELISA检测抗体进行微生物学诊断。因疱疹B病毒在抗原性上与HSV-1和HSV-2交叉，血清标本必须充分吸收，除去交叉抗体，才能保证试验的可靠性。PCR检测是一种既快而又精确的方法。
人被猴咬伤或抓伤后应及时清创。在动物中早期应用无环鸟苷或丙氧鸟苷治疗能有效地阻止疾病的发展 ，但在病人中应用其效果尚未肯定。